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流行性感冒病毒裂解疫苗临床研究总结报告

中国药品生物制品检定所
(2002年10月9日)

  上海正阳生物技术有限公司(简称正阳公司)研制的流行性感冒病毒裂解疫苗(简称流感疫苗),根据国家药品监督管理局2002SL0025号《新药临床研究批件》的要求,我所会同江苏省疾病预防控制中心于2002年6月25日至7月28日在江苏省淮安市楚州区进行了临床研究,现将研究结果报告如下:

 1.疫苗
  1.1.试验疫苗:流行性感冒病毒裂解疫苗(批号:20010702,失效期:2002年7月31日),上海正阳公司产品。
  1.2.对照疫苗:流行性感冒灭活疫苗(商品名:凡尔灵,批号:FLU01AU10,失效期:2002年7月),法国巴斯德-梅里厄血清疫苗公司生产,我国深圳安万特巴斯德生物制品公司分包装。
  该两种流感疫苗均经中国药品生物制品检定所检定,结果符合各自的质量标准要求。

 2.观察对象
  选择无先天性、遗传性和免疫缺陷性疾病病史,无过敏史,无神经系统疾患和精神病史,无发热且近一个月内未接受过免疫接种的≥6月龄健康者。

 3.免疫程序及要求
  接种前测量腋下体温并询问健康情况,合格者列为观察对象进行登记造册,分为儿童(6-13岁)、成人(18-60岁)、老年(≥61岁)及幼儿(6月龄-3岁)组。每组按随机原则分别接种试验疫苗和对照疫苗。
  每个观察对象按疫苗使用说明书接种疫苗。儿童组、成人组及老年组每人于上臂三角肌附着处肌肉接种疫苗0.5ml。婴幼儿组间隔28天接种2针,每人每针接种疫苗0.25ml。

 4.反应观察
  对每个观察对象于接种后30分钟内观察即时反应,并于24小时、48小时、72小时观察局部(红、肿、热、痛等)和全身(发热、畏寒、肌肉痛、头痛、头晕、消化道症状、皮疹等)反应。对有反应的观察对象,追踪至反应消失。全身和局部反应按1997年版《预防接种手册》的判断标准分类。

 5.临床反应性研究
  分二阶段进行。第一阶段确立疫苗安全数据,在安全性确立的基础上扩大人群开展第二阶段临床研究,继续观察流感疫苗的临床反应性,并对疫苗的免疫原性进行考核。
  5.1.第一阶段临床研究:使用上海正阳公司流感疫苗,接种13名成人,经观察无异常反应发生后接种12名儿童,经观察无异常反应发生后再接种14名幼儿。接种后均观察局部和全身反应。未见异常反应则开展第二阶段临床研究。
  5.2.第二阶段临床研究:接种疫苗及人数的分组情况见表1:
        表1:流感疫苗临床研究第二阶段分组及接种人数

组别
年龄
疫苗及接种人数(人)
试验疫苗
对照疫苗
幼儿
儿童
成人
老年
6月龄-3岁
6-13岁
18-60岁
≥61岁
48
100
98
104
53
51
50
51
合计
350
206


 6.免疫原性研究
  6.1.观察对象于免疫前及免疫后4周采集血样,分离血清于-20℃以下保存。
  6.2.抗体检测方法:应用微量血凝抑制(HI)试验。

 7.结果统计
  7.1.临床反应性:统计所有观察对象接种疫苗后的局部和全身反应情况。
  7.2.免疫原性:统计免疫前后双份有效血样者的流感分型HI抗体GMT、抗体阳转率(包括免疫成功率),免疫前后HI抗体滴度≥1:40者的比例情况。
  免疫前流感HI抗体滴度<1:5为易感者,其免疫后HI抗体滴度≥1:5为抗体阳转;其免疫前HI抗体滴度≥ 1:5为非易感者;其免疫后HI抗体滴度呈≥4倍增长者为免疫成功。

 8.临床研究结果
  8.1.第一阶段临床研究:在流感疫苗接种后观察的结果显示,疫苗接种后未观察到即时反应,注射三日内,成人观察组有1人于24小时发生直径为2.0cm×1.5cm的局部红晕并有局部触痛,另有2人24小时内有局部触痛。反应者未经任何处理,于48小时红晕和触痛消失。各年龄组均未见有其他全身及局部不良反应。
  8.2.第二阶段临床研究
  8.2.1.临床反应性研究:
555名观察对象完成第1针疫苗接种后未观察到即时反应。接种正阳公司疫苗者24小时有6人(1.7%)轻度发热,最高体温37.2℃;12人(3.4%)有局部反应,主要为接种部位触痛,其中儿童组1人局部有0.5cm×0.5cm红肿,幼儿组2人局部有0.5cm×0.4cm红肿。接种巴斯德疫苗者24小时有12人(5.9%)轻度发热,最高体温37.4℃,10人(4.9%)有局部反应,其中5人有局部红肿,其中成人组1例为最大红肿(2.4cm×1.5cm)者。接种两种疫苗的反应者未经任何处理,全身和局部副反应均于48小时后消失。正阳公司流感疫苗和巴斯德流感疫苗接种不同年龄人群后,出现的全身反应和局部副反应经Yate校正卡方检验,结果均无统计学显著性差异。两种疫苗接种后发生的局部和全身副反应情况见表2和表3。

  婴幼儿接种第1针疫苗后,接种正阳苗者有7人未接种第2针,接种巴斯德苗者有4人未接种第2针,失访原因均为外出未归。

  婴幼儿接种两种疫苗第2针后未观察到即时反应,接种正阳苗者有1人24小时体温37.2℃,接种巴斯德苗者有1人24小时体温38.1℃,2人体温37.2℃,48小时后体温均恢复正常。

  表2:不同年龄组接种不同流感疫苗后(第1针)出现全身反应率的比较

组别
正阳公司疫苗
巴斯德疫苗
X2
P
观察
人数
发热
人数
发热率
(%)
观察
人数
发热
人数
发热率
(%)
幼儿
儿童
成人
老人
48
100
98
104
3
2
1
0
6.3
2.0
1.0
0
53
51
50
51
6
2
2
2

11.3
3.9
4.0
3.9

0.30
0.30
0.36
1.63
0.59
0.87
0.55
0.20
合计
350
6
1.7
205
12
5.9
5.80
0.016


  表3:不同年龄组接种不同流感疫苗后(第1针)出现局部反应率的比较

组别
正阳公司疫苗
巴斯德疫苗
X2
P
观察
人数
发热
人数
发热率
(%)
观察
人数
发热
人数
发热率
(%)
幼儿
儿童
成人
老人
48
100
98
104

3
4
3
2

6.3
4.0
3.1
1.9
53
51
50
51
3
3
2
2
5.7
5.9
4.0
3.9
0.09
0.01
0.03
0.04
0.77
0.91
0.86
0.84
合计
350
12
3.4
205
10
4.9
0.38
0.54


  8.2.2.疫苗免疫原性研究
  流感疫苗免疫原性考核结果见表4和表5。

  表4:流行性感冒病毒裂解疫苗临床血清学结果

组别
疫苗
人数
H1N1
H3N2
B
抗体GMT
阳转
人数
(%)
抗体GMT
阳转
人数
(%)
抗体GMT
阳转
人数
(%)
免前
免后
免前
免后
免前
免后
幼儿
试验
34
30
185
28
(82)
55
192
33
(97)
11
68
33
(97)
对照
39
14
254
38
(97)
52
224
35
(90)
13
89
32
(82)
儿童
试验
73
36
646
65
(89)
60
345
69
(95)
32
197
62
(85)
对照
40
25
1058
39
(98)
55
299
34
(85)
26
200
36
(90)
成人
试验
75
18
266
71
(95)
34
209
68
(91)
25
161
66
(88)
对照
41
16
1063
40
(98)
37
720
35
(85)
21
217
40
(98)
老年
试验
73
15
260
72
(99)
49
498

70
(96)

23
143
62
(85)
对照
40
38
437
34
(85)
39
415
33
(83)
46
178
30
(75)
合计
试验
255
22
325
236
(93)
47
306
240
(94)
23
147
223
(87)
对照
160
21
600
151
(94)
45
379
137
(86)
24
163
138
(86)
HI抗体总阳转率
统计学结果
X2=0.27,P=0.60
X2=7.53,P=0.006
X2=0.04,P=0.84

  注:1.表中阳转人数包括易感者的阳转人数和非易感者的免疫成功人数。
    2.表中抗体GMT为抗体阳性者GMT。

  从表4可见,试验疫苗和对照疫苗接种后的HI抗体总阳转率(包括免疫成功率)分别为93%、94%、87%和94%、86%、86%;经统计学处理显示两种流感疫苗间 H3N2亚型有显著性差异(X2=7.53,P=0.006),另两(亚)型无显著性差异(X2=0.04-0.27,P>0.05)。

  从表5可见,除老年组易感者接种试验疫苗的H3N2亚型有1例未阳转外,其他接种试验疫苗及对照疫苗后,易感者的HI抗体阳转率均为100%;非易感者免疫成功率分别为77.7-98.6%和75.0-97.6%。

  为了使流感疫苗有效,欧盟制订了使用流感疫苗后血清阳转率和保护率的特殊值,认为抗流感血凝素抗体滴度高于1:40才有保护性,据此,此报告中将两种流感疫苗免疫前后的抗血凝素HI抗体滴度≥1:40者进行统计,结果表明两种流感疫苗免疫后的人群HI抗体滴度≥1:40者均为≥97%(见表6),经统计学处理,无显著性差异 (X2=0.03-0.09,P=0.77-0.87)。

 9.临床研究结论
  9.1.临床反应性:试验疫苗和对照疫苗接种后的发热反应率分别为1.7%和5.9%;局部副反应发生率分别为3.4%和4.9%;经统计学处理均无显著性差异。除上述反应外,各组均未见其他不良反应。表明上海正阳生物技术有限公司研制的流行性感冒病毒裂解疫苗具有很好的临床安全性。
  9.2.疫苗免疫原性:试验疫苗和对照疫苗接种后的HI抗体总阳转率(包括免疫成功率)分别为87-94%和86-94%,经统计学处理显示,两种流感疫苗间H3N2亚型有显著性差异(X2=7.53,P=0.006),即试验疫苗的阳转率优于对照疫苗;另两(亚)型无显著性差异(X2=0.04-0.27,P>0.05)。两种流感疫苗免疫后的人群抗流感血凝素HI抗体滴度≥1:40者均为≥97%,经统计学处理无显著性差异(X2=0.03-0.09,P=0.77-0.87)。表明上海正阳生物技术有限公司研制的流行性感冒病毒裂解疫苗具有很好的免疫原性。

  表5:流行性感冒病毒裂解疫苗临床清学结果

观察组别 疫苗 总人数 免疫
状况
H1N1
H3N2
B
免疫前
免疫后
免疫前
免疫后
免疫前
免疫后
人数
抗体
GMT
抗体
GMT
阳转
人数
阳转率
(%)
人数
抗体
GMT
抗体
GMT
阳转
人数
阳转率
(%)
人数
抗体
GMT
抗体
GMT
阳转
人数
阳转率
(%)
幼儿组 试验
疫苗
34 易感
7
>5
72
7
100
12
<5
36
12
100
3
<5
25
3
100
非易感
27
30
235
21
77.7
22
55
482
21
95.5
31
11
75
30
96.8
对照
疫苗
39 易感
3
>5
320
3
100
17
<5
120
17
100
/
/
/
/
/
非易感
36
14
249
35
97.2
22
51
363
18
81.8
39
13
89
32
82.1
儿童组 试验
疫苗
73 易感
2
>5
20
2
100
/
/
/
/
/
1
<5
20
1
100
非易感
71
36
713
63
88.7
73
60
345
69
94.5
72
32
204
61
84.7
对照
疫苗
40 易感
1
>5
40
1
100
1
<5
320
1
100
1
<5
160
1
100
非易感
39
25
1151
38
97.4
39
55
298
33
84.6
39
26
202
35
89.7
成人组 试验
疫苗
75 易感
3
>5
80
3
100
1
<5
320
1
100
/
/
/
/
/
非易感
72
18
280
68
94.4
74
34
208
67
90.5
75
25
161
66
88.0
对照
疫苗
41 易感
2
>5
320
2
100
1
<5
2560
1
100
/
/
/
/
/
非易感
39
16
1130
38
97.4
40
37
698
34
85.0
41
21
217
40
97.6
老年组 试验
疫苗
73 易感
3
>5
202
3
100
5
<5
80
4
80.0
1
<5
40
1
100
非易感
70
15
236
69
98.6
68
49
555
66
97.1
72
23
145
61
84.7
对照
疫苗
40 易感
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
/
非易感
40
38
437
34
85.0
40
39
415
33
82.5
40
46
178
30
75.0

试验
疫苗
255 易感
15
>5
76
15
100
18
<5
43
17
94.4
5
<5
26
5
100
非易感
240
22
355
221
92.1
237
47
348
223
94.1
250
24
152
218
87.2
对照
疫苗
160 易感
6
>5
226
6
100
19
<5
149
19
100
1
<5
160
1
100
非易感
154
22
617
145
94.2
141
44
430
118
83.7
159
24
163
137
86.2


  表6:流感疫苗免疫前后HI抗体滴度≥1:40的统计结果

组别
疫苗
观察
人数
免疫
状态
分型HI抗体滴度≥1:40的人数及观察人数比例(%)
H1N1
H3N2
B
人数
%
人数
%
人数
%
幼儿
试验
疫苗
34
免疫前
17
50
19
56
2
6
免疫后
32
94
28
82
29
85
对照
疫苗
39
免疫前
9
23
17
44
2
6
免疫后
38
97
36
92
34
87
儿童
试验
疫苗
73
免疫前
43
59
57
78
42
56
免疫后
69
95
73
100
72
99
对照
疫苗
40
免疫前
18
45
31
78
17
43
免疫后
38
95
40
100
40
100
成人
试验
疫苗
75
免疫前
16
21
41
55
26
35
免疫后
74
99
75
100
75
100
对照
疫苗
41
免疫前
7
17
22
54
14
34
免疫后
41
100
41
100
41
100
老年
试验
疫苗
73
免疫前
9
12
47
64
22
30
免疫后
73
100
70
96
73
100
对照
疫苗
40
免疫前
27
68
22
55
35
88
免疫后
40
100
39
98
40
100
合计
试验
疫苗
255
免疫前
85
33
164
64
92
36
免疫后
248
97
246
97
249
98
对照
疫苗
160
免疫前
61
38
92
58
68
43
免疫后
157
98
156
98
155
97
免疫后HI抗体滴度≥1:40者的百分比统计学处理结果
X2=0.05
P=0.82
X2=0.09
P=0.77
X2=0.03
P=0.87
 

 

 


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